Особенностью атипичной депрессии является то, что психотравмирующие факторы в большинстве случаев не играют доминирующей роли в возникновении заболевания. Учёные считают, что атипичные варианты депрессии возникают по следующим причинам:

Продолжительного дефицита витаминов группы B при паразитарном энтерите, лямблиозе, аскаридозе или лекарственном энтерите;
Длительного лечения изониазидом;
Употребления марихуаны и энергетических напитков, не содержащих алкоголя.
В механизме развития атипичных депрессий ведущую роль играет дефицит нейромедиаторов в синапсах коры и подкорковых диэнцефальных структур головного мозга. В выработке серотонина принимает участие пиридоксин, а тиамин активирует деятельность серотонина. При лекарственном и паразитарном блокируется всасывание в кровь пиридоксина и тиамина из тонкого кишечника. Длительный дефицит этих витаминов вызывает дефицит серотонина в структурах головного мозга и нарушение его активации, что приводит к появлению симптомов атипичной депрессии.

Амфетамины и каннабиноиды и вызывают истощение нейромедиаторов головного мозга, в результате чего снижается его биоэлектрическая активность и уменьшается скорость нейроэндокринной регуляции важнейших функций организма. Результатом их токсического действия является нарушение нормального изменения плотности синаптических мембран во время синаптической передачи. Замедление потока ионов в синапсах клинически проявляется симптомами атипичной депрессии. Депрессивные расстройства часто вызывает длительный приём кортикостероидных гормонов (преднизолона), нейролептиков.

Некоторые исследователи относят атипичную депрессию к подтипу дистимии (длительной лёгкой депрессии, при наличии которой выраженность симптомов не соответствует критериям классической депрессии, а длительность больше). Другая группа учёных считает, что данный недуг является лёгким вариантом биполярного аффективного расстройства. Отсутствие единого понимания природы заболевания и достаточных клинических данных о механизмах его развития создают определённую трудность в диагностике атипичной депрессии, дифференцировании заболевания от других депрессивных расстройств и лечения болезни.